二、血制品三巨頭發(fā)展歷程

1、Grifols：專注血制品行業(yè)，發(fā)展協(xié)同的器械產(chǎn)品

1.1、并購(gòu)實(shí)現(xiàn)飛躍

早期的血制品生產(chǎn)廠家，2000年后迅速全球擴(kuò)張。Grifols前身是1940年由一位名叫GrifolsRoig的醫(yī)生成立的Grifols實(shí)驗(yàn)室。1951年血漿分離術(shù)發(fā)明后，1958年Grifols在西班牙的投漿站開(kāi)始運(yùn)行。1988年Grifols建立葡萄牙分公司，走上了全球化的道路。

1995年Grifols的西班牙工廠和白蛋白獲得FDA認(rèn)證和批文。2002年Grifols收購(gòu)了美國(guó)43家漿站，開(kāi)始了垂直整合。2003年Grifols收購(gòu)了AlphaTherapeutics,擁有了在美國(guó)的第一個(gè)生產(chǎn)車間。2006年其IVIG獲得FDA批文，公司股票在西班牙交易所上市。2011年Grifols收購(gòu)Talecris，并在Nasdaq上市。2014年Grifols收購(gòu)了Norvatis的輸血類器械資產(chǎn)。

并購(gòu)Talecris帶來(lái)質(zhì)的飛躍。Grifols以34億美元對(duì)TalecrisBiotherapeutics的并購(gòu)是其全球擴(kuò)張的標(biāo)志性事件。整合了同樣為血制品企業(yè)的Talecris后，Grifols在漿站數(shù)量，采漿量，投漿量和血制品的銷售額上都有跨越式的提升。

躋身全球血制品企業(yè)前三。2011年以來(lái)的并購(gòu)和收購(gòu)使Grifols的營(yíng)收呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，2010-2015年CAGR為31.42%，2015年血制品營(yíng)收突破30億歐元。2015年Grifols血制品營(yíng)收33億美元，距離第一二名CSL和Baxalta只有4億美元的差距，領(lǐng)先第四名Octapharma17億美元，穩(wěn)坐全球血制品市場(chǎng)第三把交椅。在細(xì)分市場(chǎng)上，2011年后的Grifols在靜丙、血源凝血VIII因子和A1PI市場(chǎng)占比居首位。

1.2、專注血制品

沒(méi)有進(jìn)軍重組產(chǎn)品的計(jì)劃。全球血制品前三企業(yè)中，CSL和Baxalta都擁有重組凝血因子產(chǎn)品，其中Baxalta重組產(chǎn)品占比達(dá)到了總營(yíng)收的40%，超過(guò)20億美元。但Grifols長(zhǎng)期以來(lái)都沒(méi)有進(jìn)軍重組凝血因子類產(chǎn)品的計(jì)劃，而是更加重視當(dāng)前血制品規(guī)模的擴(kuò)張、產(chǎn)業(yè)鏈的延伸和血制品適應(yīng)癥的增加。

大力投資血制品原材料環(huán)節(jié)。Grifols2015年擁有漿站159個(gè)，超過(guò)了血制品營(yíng)收第一的CSL的128個(gè)。Grifols計(jì)劃通過(guò)新漿站的建設(shè)，到2020年漿站總數(shù)達(dá)到215個(gè)。2015年Grifols采漿量為8200噸。隨著新的位于Clayton的投漿車間的建成，Grifols產(chǎn)能達(dá)到了12500噸，居行業(yè)領(lǐng)先地位。

專注血制品的研發(fā)和推廣。沒(méi)有開(kāi)發(fā)重組產(chǎn)品的Grifols更加專注于新的血制品產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、已經(jīng)存在的血制品的推廣、新的適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)等，其中包括新的特種免疫球蛋白的研發(fā)、多區(qū)域血漿混合后生產(chǎn)的靜丙、A1PT含量檢測(cè)試劑盒和白蛋白新適應(yīng)癥等。

1.3、積極發(fā)展協(xié)同的診斷器械業(yè)務(wù)

診斷器械業(yè)務(wù)占比上升。Grifols的診斷器械業(yè)務(wù)經(jīng)過(guò)2014年對(duì)Norvatis的輸血類診斷資產(chǎn)的收購(gòu)后，從2010年1億歐元左右的銷售額增長(zhǎng)到了2015年7億歐元左右的銷售額。該業(yè)務(wù)的占比從2010年的11%上升到了2015年的18%，在Grifols的收入中有著不可忽略的貢獻(xiàn)。

診斷業(yè)務(wù)主要集中在血液采集和輸注產(chǎn)業(yè)鏈。Grifols診斷器械業(yè)務(wù)主要集中在血液的采集、檢測(cè)、血型的確定和輸注時(shí)的可溯性上，基本覆蓋了整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈。加上醫(yī)院器械業(yè)務(wù)生產(chǎn)的包裝袋和輸液器械等，Grifols在血液和血漿的采集和使用上實(shí)現(xiàn)了全面覆蓋。

核酸血篩(NAT)業(yè)務(wù)和血漿采集業(yè)務(wù)高度協(xié)同。在Grifols診斷業(yè)務(wù)中，核酸血篩業(yè)務(wù)占比過(guò)半，達(dá)到54%。Grifols的核酸血篩業(yè)務(wù)是和Hologic合作進(jìn)行的，其中Grifols貢獻(xiàn)專利、商業(yè)化和美國(guó)以外的注冊(cè)等，Hologic提供產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)、技術(shù)專利和美國(guó)的注冊(cè)。核酸血篩的收入Grifols和Hologic各取50%。在歐美地區(qū)血漿采集的費(fèi)用中有10-20%的成本是檢測(cè)費(fèi)用，檢測(cè)方法有核酸血篩和免疫血篩。核酸血篩具有更高的靈敏度等優(yōu)勢(shì)，超過(guò)60%的地區(qū)對(duì)血液或血漿的檢測(cè)都是使用的NAT。Grifols自身開(kāi)發(fā)銷售的核酸血篩儀器、試劑和軟件能進(jìn)一步降低自身血漿采集的成本，起到協(xié)同作用，增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

2、Baxalta:凝血因子市場(chǎng)領(lǐng)跑者

2.1、凝血因子占比高

重組凝血因子產(chǎn)品研發(fā)領(lǐng)跑者，市場(chǎng)占比第一。自1992年全球第一個(gè)重組凝血因子產(chǎn)品VIII因子的上市以來(lái)，Baxalta給全世界的血友病患者帶來(lái)了一系列減輕病患痛苦的產(chǎn)品。重組產(chǎn)品由于沒(méi)有天然純化的凝血因子的血源性病毒污染等危險(xiǎn)，受到市場(chǎng)的熱烈歡迎。現(xiàn)在，Baxlta成為首個(gè)研制一周用藥一次的超長(zhǎng)效重組VIII因子的企業(yè)。擁有大量?jī)?yōu)秀重組凝血因子產(chǎn)品的Baxalta在該市場(chǎng)上長(zhǎng)期占據(jù)市場(chǎng)份額頭把交椅。2015年，其重組凝血因子產(chǎn)品銷售額23.34億美元，市場(chǎng)占比31.23%。

由于發(fā)達(dá)的重組凝血因子業(yè)務(wù)，Baxalta的血制品業(yè)務(wù)占比是三大血制品巨頭中最低的，為60%左右。Baxalta由于今近年來(lái)沒(méi)有進(jìn)行血制品方面的并購(gòu)，及較大的體量（37億），其血制品營(yíng)收增速為6%左右，和行業(yè)增速匹配。近年來(lái)凝血因子市場(chǎng)增速下滑，造成2015年Baxalta整體營(yíng)收增速在2%左右。

2.2、業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)幾經(jīng)調(diào)整，瞄準(zhǔn)腫瘤藥物和單抗藥物

前身?yè)碛醒破罚ò亟M），靜脈輸液器械和透析器械三大業(yè)務(wù)。Baxalta的前身Baxter是1931年做靜脈輸液器械起家，20世紀(jì)60年代逐漸拓展至透析器械業(yè)務(wù)成型的。1980-1990年，Baxter大肆收購(gòu)了一系列血制品生產(chǎn)廠家和漿站，其中包括了疫苗業(yè)務(wù)。1992年推出全球第一款重組凝血VIII因子產(chǎn)品，血制品（包含重組），輸液器械和透析器械三大業(yè)務(wù)成型。

業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)幾經(jīng)調(diào)整。從Baxter到現(xiàn)在的Baxalta，Baxter的業(yè)務(wù)經(jīng)歷了數(shù)次大的調(diào)整。1992年，Caremark從Baxter剝離，日后與CVS合并成立了當(dāng)前美國(guó)藥品零售商兩巨頭之一的CVSCaremark。Baxter作為2009年全球第一家研制出H1N1（豬流感）疫苗的公司，卻在2014年剝離了自己的疫苗業(yè)務(wù)，轉(zhuǎn)讓給了輝瑞。2015年7月，Baxter血制品（包括重組凝血因子）業(yè)務(wù)正式獨(dú)立成立新公司Baxalta。2016年1月，罕見(jiàn)病治療藥物公司Shire開(kāi)始了對(duì)Baxalta的并購(gòu)，涉及金額340億美元。若并購(gòu)成功完成，Baxalta將在Shire的董事會(huì)占有3個(gè)席位。

瞄準(zhǔn)腫瘤藥物和單抗藥物，大部分產(chǎn)品都處于管線中后期。Baxalta的管線中可以大概分為四類產(chǎn)品，分別是重組凝血因子類、血制品類、單抗類和抗腫瘤類。以血制品和重組凝血因子起家的Baxalta近年來(lái)大力發(fā)展抗腫瘤藥物和單抗藥物，可以看到該兩類產(chǎn)品所處的管線位置都比較靠中后（III期臨床居多），在5年內(nèi)應(yīng)該會(huì)有不少產(chǎn)品上市。此外，其抗腫瘤藥物和單抗藥物在研藥物的另一個(gè)特點(diǎn)是大多數(shù)是與別的公司合作開(kāi)發(fā)，這與Baxalta的研發(fā)優(yōu)勢(shì)為重組凝血因子有關(guān)。除了下述管線外，Baxalta還和Symphogen進(jìn)行合作，將針對(duì)6個(gè)腫瘤免疫檢查點(diǎn)進(jìn)行藥物的開(kāi)發(fā)，預(yù)計(jì)2017年將會(huì)有藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

3、CSL:血制品市場(chǎng)老大

3.1、保持疫苗+血制品業(yè)務(wù)

CSLBehring來(lái)自4家公司前身機(jī)構(gòu)的合并，其最早的歷史可追溯到1904年Behringwerke公司成立，創(chuàng)始人是第一位諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者埃米爾?馮?貝林博士（EmilvonBehring），公司當(dāng)時(shí)生產(chǎn)和提供抗壞疽血清和霍亂疫苗。1946年Behringwerke成為歐洲第一個(gè)開(kāi)始以工業(yè)規(guī)模從人血漿中分餾血漿蛋白的公司。1916年，母公司即CSLLimited(thenCommonwealthSerumLaboratories)成立了，負(fù)責(zé)為澳大利亞提供疫苗。4個(gè)公司前身中除了Behringwerke和CSLLimited外，另外兩家都是以血制品為主業(yè)的公司。1940年在美國(guó)伊利諾斯州Kankakee成立的ArmourPharmaceuticals是美國(guó)二戰(zhàn)期間人血白蛋白的最大供應(yīng)商。1949年在瑞士成立的的ZLB(ZentrallaboratoriumBlutspendedienst)是當(dāng)?shù)丶t十字會(huì)的一個(gè)部門，1951年接到瑞士政府的一項(xiàng)委托命令，要求通過(guò)瑞士紅十字輸血服務(wù)機(jī)構(gòu)供應(yīng)血液產(chǎn)品。

2000年左右完成血制品業(yè)務(wù)的并購(gòu)和CSLBehring的成立。1981-2000年，4家CSL的前身公司完成了兩兩合并，其中CSL收購(gòu)ZLB，Armor和Behringwerke合并成為了AventisBehring。這兩家合并后的公司同時(shí)在2001年進(jìn)行了大規(guī)模的漿站收購(gòu)。2004年CSL收購(gòu)AventisBehring并與ZLBBioplasma重組后成立了CSLBehring，成為世界第一大血制品生產(chǎn)商。

歷史上屢次推出重磅產(chǎn)品。CSLBehring的前身公司在血制品的研發(fā)中占有重要的地位，研發(fā)和制造了一批里程碑式的產(chǎn)品，包括世界上第一種IVIG、經(jīng)巴氏消毒處理的VIII因子和抗-D免疫球蛋白。此外Behringwerke研究人員還在1955年首次發(fā)現(xiàn)了A1PI。

保持疫苗+血制品的結(jié)構(gòu)。1916年成立的CSL母公司一直為澳大利亞和新西蘭提供疫苗產(chǎn)品，這一業(yè)務(wù)一直保持至今?，F(xiàn)在，CSL自己生產(chǎn)的疫苗有流感，白喉和破傷風(fēng)及Q熱疫苗，代理其他包括默沙東的HPV疫苗Gadasil、麻風(fēng)腮M-M-RII等疫苗?，F(xiàn)在CSL業(yè)務(wù)包括三部分，分別為血制品（包括重組）的CSLBehring、疫苗的Seqirus和CSL授權(quán)部分，分別占CSL最新半年報(bào)收入81%、17%和2%。

收購(gòu)Norvatis流感疫苗資產(chǎn)。2015年8月CSL完成了對(duì)Norvatis流感疫苗資產(chǎn)的收購(gòu)。完成整合后，CSL成為了全球第二大的流感疫苗生產(chǎn)商，在美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)和澳大利亞都有了大型的生產(chǎn)基地。完成收購(gòu)后，CSL疫苗業(yè)務(wù)收入迅速增加，從2015上半年年的2.32億美元上升到了2015年下半年的5.19億美元。

3.2、血制品營(yíng)收占比第一，細(xì)分市場(chǎng)增速具代表性

血制品收入和種類行業(yè)第一，收入增速略高于行業(yè)增速。CSLBehring在其約100年的發(fā)展中一直走在了血制品行業(yè)的前列，目前是唯一一家血制品種類超過(guò)20種的廠家，擁有23種不同種類的血制品產(chǎn)品（不包含重組）。其血制品的營(yíng)收也一直占據(jù)第一的位置，2015財(cái)年血制品收入45.49億美元，與第二名Baxalta的37.03億元拉開(kāi)了實(shí)質(zhì)上的差距。2010-2015年CSL血制品營(yíng)收CAGR為8.39%，比行業(yè)的6%略高。

細(xì)分市場(chǎng)增速趨勢(shì)具有代表性。CSLBehring血制品營(yíng)收結(jié)構(gòu)和全球血制品總體結(jié)構(gòu)的除血源凝血因子的占比外，其他種類的占比基本一致。此外，超40億美元的收入和覆蓋全球的銷售網(wǎng)點(diǎn)等特點(diǎn)決定了CSLBehring的血制品細(xì)分市場(chǎng)營(yíng)收增速可以代表全球細(xì)分市場(chǎng)的增速趨勢(shì)。可以看到，在全球經(jīng)濟(jì)下行的壓力下，靜丙和血源凝血因子的增長(zhǎng)已經(jīng)乏力。白蛋白在中國(guó)和美國(guó)消費(fèi)的拉動(dòng)下已經(jīng)過(guò)了頂點(diǎn)，增速開(kāi)始放緩。A1PI等小規(guī)模的血制品藥物增速在行業(yè)增速以上，未來(lái)空間可期。

管線中單抗占一半比例。在CSL管線中，血制品類的新產(chǎn)品只有巨細(xì)胞病毒IVIG，其他都是現(xiàn)有產(chǎn)品在新的適應(yīng)癥或者用藥途徑上的拓展。對(duì)于重組凝血因子產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，單鏈VIII因子已進(jìn)入注冊(cè)階段，將會(huì)成為CSLBehring第一個(gè)VIII因子長(zhǎng)效產(chǎn)品。值得注意的是，單抗類產(chǎn)品占據(jù)了CSL管線近一半的位置，以腫瘤為適應(yīng)癥的單抗占單抗在研產(chǎn)品的一半?？梢?jiàn)CSL和Baxalta一樣，對(duì)于單抗和腫瘤兩個(gè)領(lǐng)域有著極大的興趣和投入。